JA Teline V - шаблон joomla Форекс
17
Tue, Sep
0 New Articles

İnfertilitenin genetik sebepleri nelerdir?

Dr. Hakan BERKİL
YAZI stili

(İnfertiliteye neden olan genetik faktörler)

İNFERTİLİTE nedeni ile değerlendirilen çiftlerin yaklaşık %30-40’ında erkek faktörünün sorumlu olduğu bilinmek tedir. Erkek infertilitesine yönelik olarak gerçekleştirilen detaylı incelemeler (anamnez, fizik muayene, hormonal, serolojik veya immünolojik testler, ultrasonografi ve Doppler inceleme) sonucunda, olguların çoğunda etiyolojiyi belirlemek mümkün olmamaktadır.

Son yıllarda moleküler genetik alanında kullanılan tekniklerdeki hızlı gelişmeler sonucunda infertilitenin genetik kökeni hakkında çok detaylı bilgiler ortaya konulmaktadır. Şiddetli erkek faktörü yüksek oranda genetik problemlerle karşımıza çıkmaktadır. Spermatogenezin, belirli kromozomlarda yer alan gen veya gen grupları tarafından yönetildiği, bu bölgelerdeki kusurların sperm oluşumu, maturasyonu veya farklılaşması gibi aşamalarda sorunlara yol açabildiği bilinmektedir. Kromozomlardaki sayısal veya yapısal değişiklikler, moleküler düzeydeki gen defektleri spermatogenezisi farklı mekanizmalar ile olumsuz yönde etkileyebilmektedir.

Ejakulattaki sperm konsantrasyonu 5 milyon ve altında olan olgularda karyotip anomalisi görülme riskinin fertil populasyona oranla 4 kat atmış olduğu dikkati çekmektedir. Şiddetli OAT olgularınında çeşitli karyotip anomalilerinin saptandığı ve ağırlıklı olarak translokasyon veya delesyon gibi yapısal kromozomal anomalilerin varlığı dikkati çekmektedir. Translokasyon taşıyıcısı bireylerde spermatogenez kötü yönde etkilenmekle birlikte bazen normale yakın sperm parametreleri gözlenmektedir. Böyle durumlarda çiftin başvuru şikayeti sebebi bilinin fertilite veya tekrarlayan gebelik kayıpları olabilmektedir.

Non-obstrüktif azoospermik olgularda kromozom anomalisi görülme olasılığı çok daha yüksek olup, fertil populasyona göre anomali riskinin 15 kat artmış olduğu gözlenmektedir. Non-obstrüktif azospermik hastalarda anomaliler özellikle sex kromozomlarını kapsamaktadır.

Komplet ya da mozaik 47,X XY (Klinefelter sendromu) en sık gözlenen sex  kromozomu anomalisidir. Ayrıca olgularda 46,XX, 47,XYY veya 46,XY/45,X gibi seks kromozomlarını içeren sayısal ya da translokasyon, delesyon veya inversiyon gibi yapısal kromozom bozukluğu saptanabilir. Bu tür kromozomal bozukluklara sahip olgularda sperm parametreleri değişken derecelerde olmakla birlikte etkilenmiştir. 

Ayrıca sex kromozomları dışında otozomal kromozomlardaki yapısal bozukluklar da azoospermiye neden olabilmektedir. Y kromozomunun içerdiği genlerin ve gen ailelerinin testis determinasyonu ve farklılaşmasındaki kritik rolleri yapılan çalışmalar ile belirlenmiştir. Şiddetli oligospermik veya azospermik olgularda Y kromozomunun belirli bölgelerinde saptanan mikrodelesyonlar, bu genlerin spermatogenezisdeki önemini ortaya koymaktadır.

Azospermik erkeklerde yapılan analizlerde en sık saptanan bulgu Y kromozomunun uzun kolunda yer alan mikrodelesyonlardır. Günümüzde azospermiden sorumlu olan ve AZF bölgesi olarak adlandırılan bu bölge haritalama işlemleri ile farklı bölgelere (AZFa, AZFb, AZFc ve AZFd) ayrılmaktadır. Sıklıkla AZFc bölgesini içine alan delesyonlar gözlenmekle birlikte diğer bölgelerde de delesyonlar saptanmaktadır. Bu

hastalarda gözlenen bulgular Ser toli cell-only sendromu, spermatogenik duraksama ve hipospermatogenezise kadar değişken bir fenotip gösterebilir.

Y kromozomu mikrodelesyonu incelemesinde PCR yöntemi ile genellikle 20 lokus taranmaktadır. Lokus sayısının arttırılmasının mikrodelesyon insidansını arttırmaktan ziyade, tanı güvenilirliğini arttırdığı bilinmektedir. Y mikrodelesyonu bölgesinin sperm eldesi yönünden prognostik öneminin belirlenmesi, bu olgularda işlem öncesi bilgilendirme açısından önemlidir. Örneğin AZFc bölgesini içine alan geniş delesyonlarda (AZFb+c ve AZFa+b+c) sperm elde edilemediği yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Bunların aksine sadece AZFc bölgesi ile kısıtlı kalan delesyonlarda hastaların yaklaşık %50’sinde matür spermatozoa elde edilebilmektedir.

Y mikrodelesyonu kazanılmış veya de-novo olarak ortaya çıkmaktadır. Y  mikredelesyonlarının saptandığı olgularda bu delesyonun Y kromozomu ile birlikte erkek bebeğe aktarılacağının ve bu çocukların üreme çağında benzer problemler yaşıyacakları anlatılmalı ve ailenin bu konuda önceden mutlaka bilgilendirilmesi gerekmektedir. Obstrüktif azospermiye neden olan vaz deferenslerin konjenital bilateral/unilateral yokluğu (CBAVD) erkek infertilitesinin %1-2 sinden, obstrüktif azosperminin ise %6 sından sorumludur. Bu hastalar kistik fibrozis transmembran kondüktör regülatör (CFTR) geninde mutasyonlara sahiptir.

Olguların çoğunluğunda heterozigot mutasyonlar saptanır. Kistik fibrozis taşıyıcılığına bağlı vaz deferens agenezisi saptanan olgularda, taşıyıcı sıklığının yüksek olması ve ülkemizde akraba evliliğinin sık (%20-40) yapılması nedeniyle kadınlarda da genetik incelemelerin yapılması gereklidir. İncelemeler sonucunda çiftlere embriyolardaki hastalık veya taşıyıcılık için riskler anlatılmalı, gerekli durumlarda prenatal tanı veya preimplantasyon genetik tanı (PGT) önerilmelidir.